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Su padre fue violinista, y Carlos Santana siempre quiso ser como él, para que también le admirara un público. Por eso intentó aprender a tocar el violín, pero a los 8 años se cambió a la guitarra. En 1955, cuando se trasladaron todos a Tijuana, Carlos era capaz de interpretar a B. B. King, T-Bone Walker y John Lee Hooker, bajo la tutela de Javier Bátiz. Allí tocó en grupos locales como Los T.J.S, como bajista, donde reinterpretó las canciones populares de R&R de los 50.
A lo largo de sus 51 años en el mundo de la música, ha conseguido 10 premios Grammy y 3 Billboard. En 1998 entró al Salón de la Fama del Rock y ocupa el lugar número 15 de los "100 guitarristas más grandes de todos los tiempos" de la revista Rolling Stone. Tiene 26 discos, de los cuales el más reciente es Santana IV (para celebrar sus 70 años) y ha vendido más de 100 millones de copias a lo largo de su carrera. Su disco Supernatural era el favorito de la industria por varias razones: ha vendido 6 millones de copias en EE.UU. y ha sabido atraer al público juvenil.
Ha dedicado parte de su vida al activismo social y las causas humanitarias. En 1998 creó la Fundación Milagro, a la que ha aportado más de 5 millones de dólares para programas de arte, educación y servicios de salud para niños y jóvenes.
Creó el proyecto 'Architects of a New Dawn', que busca transformar al mundo a través de la música y mensajes positivos.
Tiene varias guitarras (la más reconocida es una Gibson que utilizó en el Woodstock y que se exhibe en el Hard Rock café, Marbella) y ha donado algunos de sus instrumentos a instituciones y escuelas de música.